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          科研進展

          南海海洋所揭示海洋鏈霉菌產蒽環類抗生素自我解毒的抗性機制

            

            中國科學院南海海洋研究所鞠建華研究員課題組,通過開展生物合成途徑的解析、體內外生化實驗表征及生物活性檢測等系列研究,揭示了海洋鏈霉菌產蒽環類抗生素自我解毒的抗性機制,論文以“CytA, a reductase in the cytorhodin biosynthesis pathway, inactivates anthracycline drugs in Streptomyces” 為題發表于《通訊生物學》(Communications Biology)上。 

            微生物可生產結構多樣的活性次級代謝產物作為化學防御分子,但殺傷力過大的武器,總會引起殺敵一千,自損八百的不良效應。因此,微生物進化出了多種自我解毒機制,包括:利用外排泵將體內積累的毒性代謝物排出,通過化學修飾降低毒性,以無/低活性前體的形式儲存在體內,毒性物質在體內的區域化隔離以及產生抗性蛋白用以自我保護等。 

            研究人員揭示了一類未知功能蛋白CytA,該蛋白還原性消除蒽環類抗生素C-7位糖基鏈使之失活,從而賦予該菌株自抗性的功能。該研究中所報道的Streptomyces sp. SCSIO 1666為來自海洋的放線菌,生存于與陸地迥異的生態環境使其能夠產生一系列抗菌和細胞毒活性天然產物。通過生物合成基因簇異源表達結合生物信息學分析,作者推測并佐證了由CytA基因編碼的還原酶催化C-7還原反應。體內CytA基因敲除實驗發現CytA突變株可積累7位含糖鏈4個中間體化合物,對這些中間體進行活性測試,作者推測了CytA發揮逐步解毒的作用和步驟,值得一提的是,CytA的催化還原還是一個嚴格厭氧的過程。CytA的體外催化實驗中,作者選取了多個臨床應用的蒽環類抗腫瘤藥物,發現其均可被CytA轉化為各自的C-7還原脫糖基的低毒產物,表明CytA具有一定的底物寬泛性。 

            系統發育樹分析結果表明,CytA所屬的還原酶家族廣泛分布于細菌、古菌和真菌中,而且大多數同源蛋白的功能均未表征。作者團隊的研究結果表明CytA及其同源蛋白很可能是蒽環類抗生素生產菌株自我解毒的新手段。由此,CytA基因可作為基因標簽用以挖掘更多的蒽環類抗生素,為臨床藥物篩選提供化學實體。 

            博士生桂春為論文第一作者。該研究工作得到國家杰出青年科學基金、中科院戰略先導海洋科技專項和廣東省自然科學基金團隊項目的資助。 

            相關論文信息:https://www.nature.com/articles/s42003-019-0699-5 

           

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